Ya hace 6 años que Carmen y Juni Cortez se separaron y Carmen se retiro finalmente luego de los eventos de Spy Kids 3D: Game over
Un maníaco conocido como El Relojero, amenaza con apoderarse del planeta y la agente retirada Marissa Cortez Wilson es llamada nuevamente por el jefe de la OSS, el hogar donde fue criada como una espía cuando era niña. Con el armageddon acercándose rápidamente, Rebecca y Cecil, sus dos hijastros, se ven empujados a la acción cuando se enteran que su aburrida madrastra fue una vez una superespía, y tendrán que dejar a un lado sus diferencias para combatir el mal. Ellos recibirán una pequeña ayuda de un par de ex mini espías, Carmen y Juni Cortez, los Mini espias originales. Sólo así podrán salvar al mundo, e incluso mantener la familia unida.
- Mason Cook como Cecil Wilson.
- Rowan Blanchard como Rebecca Wilson.
- Alexa Vega como Carmen Cortez.
- Daryl Sabara como Juni Cortez.
- Jessica Alba como Marissa Cortez Wilson.
- Joel McHale como Wilbur Wilson.
- Susan Blake y Ashley Blake como Maria Cortez Wilson.
- Danny Trejo como Isador "Machete" Cortez.
- Jeremy Piven como The Timekeeper.
- Ricky Gervais como la voz de Argonaut.
- Adam Carolla como Anunciador.
- Alan Cumming como Fegan Floop.
- Tony Shalhoub como Alexander Minion.
- George Lopez como Ricky Raccoon.
- Daniel Stern como Leon Avellan.
- RJ SmithTillman como Agente de OSS Frank.
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